grudzień 2014, nr 100/78 online ICHTIOL JAKO PROBLEMATYCZNY SKŁADNIK LEKU RECEPTUROWEGO Ichtiol jako związek o uznanych właściwościach leczniczych stosowany jest od 1886 roku, kiedy to dermatolog Paul Gerson Unna zaproponował stosowanie między innymi ichtiolu i rezorcynolu w niektórych schorzeniach dermatologicznych. Naturalny ichtiol jest produktem destylacji łupków bituminicznych i sulfonowania destylatu. Największe dostępne ich złoża występują w Estonii, w Polsce można się na nie natknąć w niektórych rejonach Karpat. Obecnie w recepturze wykorzystuje się ichtiol syntetyczny, który powstaje poprzez sulfonowanie oleju lub jest mieszaniną tiokwasów. Synonimy ichtiolu to ichtammol, amonowy sulfobituminian, ichtyoleum, litol, bituminol czy isarol. Należy jednak zaznaczyć, iż niektórzy uważają, iż pod nazwą ichtiol należy rozumieć surowieć otrzymywany naturalnie, zaś nazwą sulfobituminian amonowy powinno się nazywać ichtiol syntetyczny ze względu na pewne różnice w zachowaniu się obu surowców podczas ich łączenia z podłożami. Ponadto ichtiol syntetyczny zawiera w swoim składzie pewne ilości wody. Jednocześnie można od razu wspomnieć, iż synonimem ichtiolu nie jest tumenol – ten produkt siarkowania ropy naftowej nie jest obecnie praktycznie wykorzystywany, ale miał on podobne po ichtiolu właściwości. W Farmakopei Polskiej IX w rozdziale „Wykaz dawek” surowiec znajdziemy pod nazwą Ichtammolum (strona 3614). FP IX podaje zakresy zwykle stosowanych stężeń w preparatach do użytku zewnętrznego. Do przemywań: 1-5%, na skórę: 2-15%, w maści: 10-15%. W praktyce spotyka się maksymalne stężenia do 30% w przypadku leczenia czyraków z dużym obrzękiem tkanek. W receptariuszach można się natknąć także na 1-5% roztwory wodne ichtiolu do irygacji w ginekologii lub 5-20% roztwory glicerolowe do pędzlowania jamy ustnej. Farmakopea działanie określa jako słabo odkażające. Monografię surowca znajdziemy na stronie 2481, zaś na stronie 3559 FP IX podaje dwa przepisy na maści z zawartością ichtiolu: 1. Ammonii bituminosulfonatis unguentum. Jest to 10% maść ichtiolowa na bazie lanoliny i wazeliny żółtej (w równych częściach). Wykonuje się ją poprzez dodanie ichtiolu do przygotowanego podłoża. 2. Unguentum contra congelationem (maść ichtamolowo-kamforowa, maść przeciw odmrożeniom). Jest to 15% maść ichtiolowa z dodatkiem 5% kamfory. Podłożem jest – podobnie jak w przypadku pierwszego przepisu – lanolina i wazelina żółta w równych częściach. Farmakopea zaleca rozpuszczenie kamfory w stopionym podłożu (temperatura około 40 stopni) i dodanie ichtiolu aż do dokładnego zmieszania. Z innych właściwości surowca należy przede wszystkim wymienić jego rozpuszczalność – miesza się on z wodą (1:10) i glicerolem (1:9), trudno rozpuszcza się w etanolu 96%, olejach tłustych i ciekłej parafinie. Tworzy jednorodne mieszaniny z lanoliną. Współczynnik wyparcia dla sulfobituminianu amonu wynosi 0,91. NIEZGODNOŚCI ICHTIOLU Ichtiol jest niezgodny z szeregiem surowców, między innymi z anestezyną, argentum nitricum, rivanolem, papaweryną, atropiną, taniną, bromkami, kwasem salicylowym, płynem Burowa czy rezorcyną. Interakcji należy spodziewać się w przypadku łączenia go ze związkami o charakterze zdecydowanie kwasowym lub zasadowym, ponadto ichtiol może powodować złamanie emulsji na skutek osłabienia działania emulatora (ma słabe właściwości powierzchniowo czynne). Skutkiem tych niezgodności może być albo rozkład substancji czynnej, albo rozkład lub unieczynnienie ichtiolu. Działanie przeciwzapalne wykazują jedynie jednowartościowe sole, stąd wśród interakcji wymienia się także reakcje podwójnej wymiany pomiędzy ichtiolem a związkami wapnia i cynku. Ichtiol wykazuje także interakcje z antybiotykami i hydrokortyzonem – następuje rozkład tych leków związany z zasadowym odczynem ichtiolu. Dr Bożena Karolewicz w swoim opracowaniu [5] podaje, iż w przypadku połączenia w jednym preparacie ichtiolu z maścią gotową zawierającą oxytetracyklinę następuje natychmiastowe obniżenie aktywności antybiotyku aż o 27%. NIEZGODNOŚĆ Z WODĄ WAPIENNĄ Rp. Ichtyoli 6,0 Aqua Calcis ad 100,0 Woda wapienna charakteryzuje się silnie zasadowym pH (około 13), w którym ichtiol się rozkłada. pH ichtiolu jest lekko zasadowe (niektóre źródła podają 7,9-8,5, inne – 8,7 lub nawet 9). Następuje wydzielenie się amoniaku (uwaga na charakterystyczny zapach), sam zaś ichtiol wytrąca się w postaci soli wapniowej. Sól ta obrazowo opisywana jest jako “pływające farflocle”, a sam preparat nie nadaje się do wydania pacjentowi – ciastowata masa sulfobituminianu wapnia nie wywiera działania leczniczego. Nie da się tej recepty skorygować za pomocą zabiegów recepturowych. Jeden z niezgodnych składników należy usunąć (na przykład wodę wapienną zastąpić zwykłą wodą destylowaną). Aqua Calcis należałoby wówczas wydać osobno. W przypadku recept, w których woda wapienna występuje “aa ad” wraz z innym roztworem, na przykład z kwasem bornym (który zmniejsza finalne pH roztworu) można spróbować uniknąć tej niezgodności dodając wodę wapienną na końcu. NIEZGODNOŚĆ Z JONAMI CYNKU Możliwość wystąpienia niezgodności należy brać pod uwagę wszędzie tam, gdzie obok sulfobituminanu w skład recepty wchodzi tlenek cynku (także np. jako pasta cynkowa). W tych receptach dochodzić może do reakcji podwójnej wymiany i powstawania nieaktywnego sulfobituminanu cynku. Rp. Ammoni bituminosulfonatis 5,0 Zinci oxidi 10,0 Glycerini 15,0 Aq. dest. ad 100,0 linimentum Jeżeli receptę tę przygotujemy rozpoczynając od roztarcia tlenku cynku z ichtiolem i gliceryną dojdzie do powstania sulfobituminianu cynku. Prawidłowo recepta powinna być wykonana przez roztarcie ichtiolu z lanoliną, połączenie go z gliceryną i wprowadzenie takiej mieszaniny do wcześniej zawieszonego w przepisanej ilości wody tlenku cynku [9]. Trudno przewidzieć wszystkie możliwe zestawienia, w których ichtiol będzie występował w towarzystwie tlenku cynku, niemniej wydaje się iż, ogólną zasadą powinno być sekwencyjne lub oddzielne wprowadzanie obu składników do postaci leku. Rp. Ichtioli 2,0 Pastae Zinci ad 50,0 Powyższy przepis wzbudza kontrowersje, o tyle, że nie wszystkie źródła są zgodne co do tego, czy faktycznie mamy do czynienia z interakcją. Wydaje się, iż w powyższym przykładzie również powstaje sulfobituminian cynku, jednak reakcja podwójnej wymiany jest na tyle spowolniona, iż uznaje się, że interakcja jest zaniedbywalna w czasie ważności leku. [5] ponadto należy zwrócić uwagę, iż na rynku od dawna dostępne są maści produkowane przemysłowo zawierające zarówno tlenek cynku jak i ichtiol. Monografię maści z sulfobituminianem amonu i pastą cynkową można znaleźć także w FP VI [9]. BRAK RÓWNOMIERNEGO ROZPROSZENIA SUBSTANCJI Ichtiol syntetyczny źle łączy się z podłożami maściowymi oraz masłem kakaowym i wymaga uprzedniego zemulgowania lanoliną bezwodną (w proporcji 1:1). Bez tego zabiegu nie połączy się on wcale lub wydzieli się z preparatu w niedługim czasie. Wizualnie daje to obraz preparatu „nakrapianego” lub „w panterkę”. W przypadku substancji barwnych, takich jak ichtiol, zasadą jest iż używamy wazeliny żółtej, jeżeli na recepcie nie określono wyraźnie typu wazeliny. O próbach wykonania satysfakcjonującej postaci czopków z ichtiolem można przeczytać w opracowaniu przygotowanym przez pracowników Katedry i Zakładu Farmacji Stosowanej Śląskiej Akademii Medycznej zatytułowanym „Technologia sporządzania maści i czopków z zastosowaniem Unguatora” [7]. Przedstawiono tam problemy związane z wprowadzeniem ichtiolu do masła kakaowego. Zadowalające wyniki uzyskano jedynie w przypadku czopków prostych z ichtiolem po wcześniejszym zemulgowaniu ichtiolu lanoliną w równych częściach. W przypadku czopków wieloskładnikowych, z dodatkiem między innymi papaweryny i anestezyny autorom opracowania nie udało się doprowadzić do uzyskania zadowalającej postaci leku. Pojawiały się problemy takie jak zbijanie się ichtiolu w widoczne skupiska i rozpływanie się czopków po wyjęciu z formy. Rp. 10% sol ichtioli sol. Ichtiol rozpuszcza się w wodzie (w proporcji 1:10) tworząc roztwór koloidalny. Roztworów tych nie sączymy, należy wydawać je z etykietą „wstrząsnąć przed użyciem”. Rozpuszczanie nie jest jednak procesem natychmiastowym. Zaleca się wykonywanie go w parowniczce poprzez powolne i dokładne rozcieranie ichtiolu z niewielką ilością wody. Oczywiście finalnie, stopniowo uzupełniamy pozostałą ilością wody do odpowiedniej, przewidzianej składem ilości. W przypadku wykonywania tego roztworu w zlewce na dnie i na ściankach ichtiol będzie osiadał, co może wymagać “skrobania” bagietką i będzie trwało zdecydowanie dłużej niż zalecany sposób na przygotowanie w parownicy. Rozpuszczenie można przyspieszyć wykonując je “na ciepło”, jednak piśmiennictwo przestrzega przez możliwością powstawania osadu (“kłaczkowania ichtiolu”) [8]. Zdecydowanie nie należy ogrzewać ichtiolu per se, ani nakładać go do gorących naczyń, gdyż następuje jego wysychanie z wytworzeniem się tzw. paku. Podobne zjawisko następuje także w czasie dłuższego przechowywania na brzegach opakowań, gdzie tworzy się kleista warstwa odwodnionego ichtiolu. Uwaga praktyczna – po wykonaniu recepty z ichtiolem utensylia należy niezwłocznie umyć, aby zapobiec ich trwałemu przebarwieniu. Rp. 10% Sol. lchtyoli spirituosa M. f. sol. Ichtiol nie rozpuści się w etanolu o stężeniu powyżej 90% – wytwarza się żywica ichtiolowa, nierozpuszczalna masa. Można przygotowywać spirytusowe roztwory na etanolu o niższej procentowości, za trwałe uważa się roztwory spirytusowe ichtiolu w których woda z etanolem jest w proporcji 1:1. PIGUŁKI ICHTIOLOWE W “Przewodniku po recepturze aptecznej” pod redakcją Kazimiery Henryki Bodek [3] można znaleźć interesujący przepis na pigułki ichtiolowe, chociaż można zaryzykować stwierdzenie, że jest to obecnie raczej recepturowa ciekawostka: Rp. Ammonii bituminosulfonatis 0,08 Massae pilularum pil. No 30 x 1 pigułkę Masa pigułki powinna wynosić od 0,1 g do 0,3 g. Wypełnieniem pigułek jest laktoza na którą należy nakropić odpowiednią ilość ichtiolu, a następnie wyrobić masę pigułkową w moździerzu. W zależności od ilości przepisanego ichtiolu może być konieczne zwilżenie masy (mieszaniną wody i glicerolu 1:1). Preparat ten miał wskazania do stosowania w trądziku, pigułki te stosowano również w przewlekłych stanach zapalnych i zakażeniach, głównie oskrzeli. PODSUMOWANIE Ichtiol rzadko wywołuje podrażnienia, jest bogaty w dobroczynną siarkę, rozpuszcza się w wodzie. Tymi cechami korzystnie wyróżnia się przy porównaniu z dziegciami, które zawierają niewiele siarki, za to dużo węglowodorów aromatycznych. Jego wadą jest jednak intensywna barwa i silny zapach (przypominający asfalt). Dla pacjentów źle tolerujących te cechy alternatywą są produkowane przemysłowo produkty gotowe na bazie ichtiolu białego. Farmaceutom sporządzającym leki recepturowe ichtiol może przysporzyć wielu kłopotów. Surowiec ten ze względu na fakt, że wchodzi w liczne interacje, w leku recepturowym najlepiej “czuje się” solo. Bardzo pożytecznym byłoby dokładniejsze zbadanie znanych już interakcji ichtiolu w szczególności z uwzględnieniem możliwości ich uniknięcia w sytuacjach w których dostępne zabiegi recepturowe dają taką możliwość. mgr farm. Olga Sierpniowska Piśmiennictwo: 1. Wojciechowska K. „Związki cynku stosowane w recepturze aptecznej”; Aptekarz Polski czerwiec 2012, nr 70/48 online 2. Bilek M. „Receptariusz”; Farmacja Krakowska 2/2012 3. Bodek K. H. (red.) „Przewodnik po recepturze aptecznej”, UM Łódź, Katedra Farmacji Stosowanej, Zakład Farmacji Aptecznej, Łódź 2012 4. Farmakopea Polska IX 5. Karolewicz B. „Problemy i niezgodności recepturowe w układach półstałych cz. I.”; Pharmacon – Biuletyn Dolnośląskiej Izby Aptekarskiej nr 3-4/2013 6. Pluta J., Haznar-Garbacz D., Karolewicz B., Fast M. „Preparaty galenowe”; Wyd. I polskie, Medpharm Polska 7. Jankowski A., Gadomska-Nowak M. „Technologia sporządzania maści i czopków z zastosowaniem Unguatora”; Sosnowiec 2004 8. Kołodziejczyk Nachajski „Ten sam lek różnie zapisany”; Aptekarz Polski czerwiec 2013, nr 82/60 online 9. Telejko E., Winnicka K., Sosnowska K., Słodownik T. „Niezgodności recepturowe, interakcje, homeopatia i homotoksykologia. Skrypt do ćwiczeń dla studentów IV roku farmacji aptecznej.”; Białystok 2005